La historia continuarpa en el final de Metal Gear Solid V: Ground Zeroes, a una línea temporal alternativa causada por los agujeros de gusano inexplicables formados en el cielo. Los jugadores se encuentran en paisajes desérticos distorsionados llenos de estructuras masivas a medio formar, amenazas biológicas vivas, y los restos de una fuerza militar que ahora contamina el paisaje.
En una lucha para mantenerse con vida en este difícil terreno lleno de criaturas mortales, los soldados que estaban previamente en la Mother Base ahora deben trabajar en cooperación con el fin de sobrevivir.
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